体外膜肺氧合用于羊水栓塞患者的临床进展

来源：复旦学报（医学版）    卷期：2018,45(04)

羊水栓塞（amniotic fluid embolism，AFE），即在分娩过程中羊水成分进入母体血液循环并引起急性呼吸循环衰竭、弥散性血管内凝血（diffuseintravascular coagulation，DIC）甚至猝死的严重的分娩期并发症。体外膜肺氧合技术（extra corporeal membrane oxygenation，ECMO），即体外生命支持技术（extracorporeal life support，ECLS），是一项用于极危重患者呼吸循环体外支持的技术，近年来在AFE重症患者抢救中也发挥了重要作用。本文简要综述ECMO在AFE中的应用进展。

1.AFE概述

1941年，Steiner将一种包括突发呼吸循环衰竭、DIC、胎儿宫内窘迫等症状在内的分娩期急性综合征命名为羊水栓塞。目前世界AFE发病率约为1/40 000，死亡率为20%～60%。我国孕产妇死因构成中AFE从1996年的6.8%上升至2010年的9.2%。AFE发病率低，但起病急骤、进展迅速、病程危重，其简化急性生理学评分（Simplified Acute Physiological Score，SAPSⅡ）为41.7分，居产科ICU疾病首位。

目前学界认为AFE是一种急性分娩期全身过敏反应综合征。宫缩压力过高、胎盘位置异常或外科创伤等造成分娩中胎盘一母体屏障破坏，进入母体循环的羊水物质激活部分高敏患者的炎症反应介质系统，导致剧烈的免疫反应；同时，羊水物质中的促凝成分引发止凝血功能异常，血管活性物质引发急性肺高压，最终引起呼吸循环衰竭及DIC。

AFE的临床诊断标准包括：急性低血压或心脏骤停、急性低氧血症、无法用其他原因解释的突发凝血功能障碍及产后大出血，且上述临床表现出现于分娩过程中（包括顺产、剖宫产）和/或分娩后30min内，并排除其他诊断。根据上述临床诊断标准，尽早发现AFE并干预是影响母婴预后的重要因素。结合床边心脏超声寻找急性肺高压征象（如右心扩张及收缩力降低、三尖瓣反流、下腔静脉扩张等）并排除肺栓塞、心肌梗死等其他疾病，仍是迅速诊断AFE的主要方法。

实验室辅助诊断包括胰岛素样生长因子结合蛋白一1（insulin—like growth factor binding protein一1，IGFBP一1）、血清类胰蛋白酶及补体（C3、C4）水平检测，黏液性糖蛋白单抗用于诊断AFE的特异性可达97%～99%。近年来研究发现一些正常孕产妇静脉血中也可检测到少量胎儿鳞状上皮细胞，因此母体肺动脉采血检测胎儿细胞成分逐渐不再作为AFE诊断依据。

AFE抢救需要多学科协力，基本原则包括对呼吸、循环、凝血功能的急诊干预及后续多脏器衰竭的支持治疗。肺水肿或呼吸系统症状的发生率为93%，有创机械通气及保护性肺通气作为传统的呼吸支持策略应予以考虑。此外，应用一氧化氮或许有助于缓解急性肺高压从而减轻肺水肿、ARDS及右心衰。妊娠大于20周尚未分娩者抢救时应为左倾卧位或由一人将子宫以手法左推，必要时应行紧急剖宫产，以减轻巨大子宫对下腔静脉的压迫，并以缩宫素、硫前列酮、子宫按摩、子宫填塞、子宫动脉栓塞甚至子宫切除等方法迅速止住产后出血。

大量输血时红细胞、新鲜冰冻血浆和血小板比值为1：1：1，有利于改善凝血功能，纤维蛋白原低于2.5 mg/dL时予纠正。氨甲环酸被证实可减少产后失血量，亦有文献报告了重组活化Ⅶ因子在AFE抢救中的积极作用，在权衡血栓栓塞风险后以上两种药物或许是又一选择。常规抢救收效甚微时，循环辅助装置作为极危重患者的生命支持技术可予以考虑。

2.ECMO概述

ECMO最早发源于心脏外科心肺转流术（cardiopulmonary bypass，CPB）的手术室外应用，于20世纪80年代起用于呼吸循环衰竭新生儿的生命支持。随着技术的发展，ECMO的适应证逐渐扩大。1990年世界体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）建立，截止至2016年7月，全球已有78 397例患者受惠于ECMO，总存活率为58%。

我国于2002年在北京阜外医院首先开展ECMO技术，截至2010年5月已有339例患者接受ECMO治疗，存活率为26%。ECMO的工作原理是将血液通过机械泵引流至体外，经氧合、去除二氧化碳、加温后再输回体内，分为静脉一静脉（V—V）及静脉一动脉（V—A）两种模式。V—V模式提供呼吸支持，要求患者无明显心力衰竭。V—A模式可提供呼吸及循环辅助支持，引流导管位于右心房可降低心脏容量负荷，回输导管位于动脉系统可增加有效循环血量，逆转因心衰而引起的神经内分泌变化，降低外周阻力及左心压力负荷。

ECMO的适应证为常规治疗无效的急性、高死亡风险的严重心脏或呼吸衰竭，绝对禁忌证多数涉及恶性肿瘤终末期、脑死亡等不可逆转的急慢性病程，相对禁忌证为高龄、肥胖、恶病质及使用抗凝药物。AFE的临床表现之一是无法控制的产后出血及DIC，而出血并发症是ECMO运行中的首要并发症。

近年来ELLS及心脏辅助装置在危重孕产妇中的应用经验表明，ECMO并发症的发生率似乎并不因孕产妇这一群体的生理特殊性而显著增高。Sharma等统计了57名经ECMO抢救的无慢性器质性疾病孕产妇，存活率93%显著高于全球ECMO成人存活率47.5%，其中AFE患者无一例出现出血并发症。但ECMO用于AFE患者后并发症的相关大样本临床研究仍是空白。ECMO在AFE抢救中的应用病理生理基础及优势如前文述，因羊水物质进入母体引发剧烈免疫反应，羊水中的血管活性物质使肺动脉剧烈收缩，典型AFE通常以急性肺高压起病。

肺血流急剧减少使通气血流比失常，造成低氧血症；低氧血症和高碳酸血症加剧肺动脉高压，导致急性肺水肿及右心后负荷升高；左心前负荷因肺循环衰竭而大幅度降低，导致降主动脉内血量骤减，激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，反射性升高外周阻力，增加左心后负荷，减少组织器官灌注；DIC所致的产后出血加重，有效循环血量丢失，最终并发急性呼吸循环衰竭及多器官衰竭。ECMO以V—A模式与患者心肺系统并联运行时，引流导管末端位于右心房，可减轻右心后负荷；回输导管末端位于动脉系统，可增加有效循环血量；氧合膜执行人工肺功能，使混合静脉血氧饱和度达到75%以上，满足全身组织氧供，缓解因低氧血症和高碳酸血症而加剧的肺动脉高压。AFE的高危因素分为产妇因素及胎儿因素两方面。

产妇因素包括高龄产妇、经产妇、产程中宫缩强烈、腹部外伤、剖宫产、缩宫素促进分娩发动、前置胎盘、子痫、多胎妊娠、子宫或宫颈撕裂以及胎盘早剥。胎儿因素包括胎儿窘迫、宫内死胎及男性胎儿。其中除腹部外伤及子痫（妊娠期高血压）外，并无直接指向某种慢性器质性疾病。相对于其他ECMO临床适应证及围产期危重并发症，AFE患者多数无慢性器质性循环呼吸病变。

从病理生理变化角度，在AFE抢救的合适时机迅速建立ECMO，可打破多器官衰竭的恶性循环，为AFE孕产妇争取脏器功能恢复的时间。2000年，Hsieh等首次使用ECMO联合主动脉球囊反搏（intra—aortic balloon pump，IABP）抢救AFE产妇，之后多名研究者在AFE抢救中尝试使用不同的循环辅助装置（CPB、Thoratec等）。由于ECMO同时具备呼吸支持及心脏辅助功能，且可床边穿刺、活化凝血时间（activated clotting time，ACT）要求较低、体积较小便于院内转运，ECMO在AFE抢救中的地位逐渐提升。

我国于2010年H1N1流感期间开始将ECMO用于孕产妇呼吸循环支持，2015年报告了全球首例以ECMO救治H5N6禽流感孕产妇，但目前尚无国内文献报告ECMO在AFE抢救中的成功运用。

3.争议与风险

运行ECMO必须进行肝素化以减少机器管道系统、氧合膜及患者体内形成血栓栓塞。出血作为ECMO首要并发症，文献统计发生率为10%～30%。我国因管理经验缺乏，ECMO出血发生率高达45.8%。虽然维持ECMO运行的ACT值仅为160～180 s（或1.5倍标准正常值），大大低于CPB运行时ACT值（>400 s），但AFE抢救时因血液稀释及DIC造成凝血因子减少，加之ECMO运行期间对血液成分的机械破坏，出血风险仍需谨慎考虑。

面对已遭受DIC打击的AFE患者，如何在积极控制凝血功能紊乱的同时寻找适当时机迅速建立ECMO，以免重要脏器功能受到不可逆转的损伤，尚无文献提出具体判断标准。另一方面，肝素化需求与出血风险的矛盾使得部分临床医师对AFE患者应用ECMO时倾向于谨慎抗凝，这无形中加大了血栓栓塞风险。标准肝素用量下接受ECMO治疗的成人患者中，有19%发生机械管道及氧合膜血栓形成，4%发生脑梗塞。AFE患者因大量输血、DIC处于继发性低凝状态，而孕产妇因活化C蛋白比值降低、总S蛋白及游离S蛋白水平增高而处于生理性高凝状态。

ICU内患者卧床亦为血栓栓塞风险，以上原因增加了ECMO应用于AFE患者时止凝血功能调控的难度。已有研究引入血栓弹力图（Thromboelastography-Rotational Thromboelastometry，TEG-ROTEM）以期全面掌握AFE患者的凝血功能变化。

除了出血及血栓栓塞风险，ECMO作为大流量体外循环的一种（流量可高达4 L/min），存在因操作不当导致感染及体液超载的风险；作为异物的ECMO接入循环引发全身炎症反应可致急性肾前性肾衰，60%的患者在接受ECMO治疗的48 h内需血液滤过及血液透析支持。因此，在经历DIC、低血压、ARDS、低氧血症、内环境紊乱、心律失常、心跳骤停、呼吸循环衰竭等并发症后，AFE患者是否能承受ECMO治疗带来的再次打击，临床医师在决策之前必须权衡风险与收益。

4.结语

AFE发病率低，但起病突然，病程凶险紧急，若无及时干预则预后差，死亡率高，对于新生儿及产妇家庭打击巨大，且极易引发医疗纠纷。在AFE抢救过程中，若出现顽固性低氧血症、血流动力学不稳定、心跳呼吸骤停且常规抢救方法收效不佳，评估死亡率风险高于50%时，应考虑引入ECMO进行呼吸循环支持。在密切监测ACT值、输血及补充凝血因子、控制DIC的同时及早建立ECMO，可为临床医师处理原发疾病及临床症状、为AFE患者心肺功能的休息及恢复赢得时间，防止因缺血缺氧时间过长而导致的重要脏器损伤，有助于提高生存率及改善预后。

然而，ECMO作为极危重疾病的终极治疗方法，存在出血、血栓栓塞、多脏器功能衰竭等多种并发症，且医疗资源消耗巨大，加之AFE病情变化复杂，临床医师面对以上情况往往顾虑重重。临床指征掌控不当可能导致过度医疗或贻误ECMO治疗的最佳时机，建立ECMO后管理经验的缺乏可能导致并发症频发甚至死亡。因此应采取多学科合作，根据临床情况谨慎评估患者情况及治疗风险，迅速决策ECMO的引入时机，并由专业ICU团队管理。

ECMO用于AFE抢救时间不足20年，临床经验仍在摸索总结中，我国尚无ECMO用于AFE抢救成功的文献报告。AFE发病率低、起病急、进展快的疾病特点，使ECMO用于AFE抢救的前瞻性对照研究难以开展，目前相关临床文献多为单病例分析或少量病例集合的回顾性讨论，临床利弊尚需更多数据及研究，ELSO建立的世界体外生命支持系统数据库有望给出相关建议。